原创 范智华 医学界风湿免疫频道
*仅供医学专业人士阅读参考
在这最好的时代，风湿领域迈入新的征程
撰文｜范智华
在众多科室中，风湿科尤以其罕见、难治闻名。然而，在临床与基础研究蓬勃发展和不断深入的今天，层出不穷的治疗手段，不断研发、试验、上市的药物与治疗方案使风湿之“难”不再难。这不，就在今年，不到三个月的时间，已经有三项风湿领域重磅临床试验成果发表。
借此机会，“医学界风湿免疫频道”特邀上海交通大学医学院附属仁济医院吕良敬教授，深入点评上述研究，分享研究历程。
托法替布治疗风湿性多肌痛（PMR）——安全且有效！
PMR是一种炎症性疾病，其特征是以双侧肩膀和手臂近端为主的严重疼痛和僵硬，如不采取治疗，会导致患者的生活质量显著降低。
目前，糖皮质激素（GCs）是PMR的主要治疗药物，但在长期治疗中会引起不良反应，其安全性受到担忧与质疑。
2016年，一项前瞻性纵向研究的结果显示，托珠单抗对PMR具有一定的治疗效果，然而，由于其对C反应蛋白的作用，可能会影响疾病活动性的评估。至于传统合成改善病情抗风湿药物（csDMARDs），则没有令人信服的疗效证据。
托法替布是一种JAK抑制剂，可抑制JAK-STAT通路，从而减轻PMR的活性。为了探索其在PMR治疗中的有效性和安全性，吕良敬教授团队开展了一项Ⅱ期临床试验，该研究于今年1月5日发表在Annals Of The Rheumatic Diseases上[1]。
从2021年3月到12月，研究共纳入了14名患有高度活动性的PMR患者，主要排除标在看书的过程中，会先看看每一章最后的思考题，然后带着问题去看，把可能是答案的部分划下来。李学姐读书笔记另外，由于我不是艺术出身的，所以会有很多不懂的知识，我会通过搜索或其他渠道去补充书内不懂的知识，然后在书上记下。在看完一章后做一个思维导图，或者时间充足的话，干脆将你所整理的答案完整地打出来。 准包括在规定期限内既往使用过免疫抑制疗法、患有带状疱疹病史等。其中，有11名患者是新诊断的，3名为既往使用csDMARDs的复发患者，平均病程为9.7个月。
该研究予以患者托法替布（10mg/d）联合泼尼松（15mg/d）治疗，并在20周内逐渐减少到2.5mg/d或更少。在研究期间，不允许使用其他DMARD、非类固醇抗炎药或普瑞巴林。主要终点是缓解反应，定义为从第20周起4周实现持续低疾病活动（LDA）（PMR-AS<7），GC独立性（泼尼松≤2.5mg/天）。
在第2周时，患者的PMR活动量表得分比基线明显减少，并维持稳定；
在第24周，所有患者达到LDA且生活质量都有明显改善（P<0.001）。
在终点，14名患者中有12名（85.7%）达到缓解（P=0.014）。
此外，患者的白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子-α、BAFF和IL-1Ra都明显下降（P<0.05）。
在延长期内，GC-独立的LDA持续不复发，GC和托法替布根据PMR-AS进一步减量。
在第48周，泼尼松的平均剂量为1.3（1.2）毫克，有6例（42.9%）停药；6名受试者托法替布减半，3名参与者停药。有5名（35.7%）参与者报告了12个不良事件，但均非心血管疾病、恶性肿瘤或带状疱疹感染等较为严重的不良反应。
据悉，这是第一个关于托法替布治疗PMR的Ⅱ期研究，结果显示出了高临床疗效和良好的安全性，不仅可以持续维持LDA，改善患者的生活质量，还能减少患者对GC的需求。
★专家点评
Q1.依据此次托法替布治疗PMR的Ⅱ期研究，显示出高临床疗效和良好的安全性，还能减少患者对GC的需求，减轻长期治疗中的不良反应，未来，该研究的重点会放在哪里？是否有一定的局限性？
吕良敬教授
将来关于PMR的进一步研究，我们会更关注难治复发的患者。由于我们的这项研究包括了初发以及复发难治的两类患者，而难治性患者入组例数较少，这是我们研究的一个局限性。
对于复发难治、以及大剂量激素治疗不耐受或存在禁忌的患者，我们希望进一步加快激素减停，针对这部分患者我们期待有机会开展深入研究。此外，对于初发的患者，我们在考虑是否能单用托法替布，实现无激素治疗。
此外，我们观察PMR患者的临床表现及生物标记物发现，PMR存在不同的亚型，未来我们有机会的话会尝试应用多组学技术解析其免疫失调的分子机制，根据潜在的不同致病机理将相似表型的患者分为不同亚组，促进个体化治疗。
Q2.近日，FDA批准sarilumab治疗对激素反应不佳或无法耐受激素减量的PMR患者，您在对于未来临床PMR的治疗将有什么期待？
吕良敬教授
sarilumab与我们国内已经广泛应用的托珠单抗一样，都是IL-6受体的单抗，sarilumab是全人源的。
既往关于托珠单抗治疗PMR的研究中可以看到，靶向IL-6在诱导缓解方面具有一定优势，但停药以后有复发的风险，并且它对C反应蛋白的直接作用可能影响我们对患者疾病活动度的判断。
我们研究中尝试的托法替布，可以同时阻断多条细胞因子信号通路，达到抗炎和免疫调节的效果，在我们研究的延长观察期中可以看到3例患者停药以后，仍可以维持持续缓解。
当然，像托法替布这类JAK激酶抑制剂，其疱疹、肿瘤的风险也不容忽视，因此患者治疗期间应注意监测、定期复诊。
治疗银屑病关节炎——最新的，不一定是最好的
近年来，诸如阿巴西普（abatacept）、阿普斯特（apremilast）等新型生物或靶向合成改善病情抗风湿药物（b/tsDMARDs）逐渐应用在风湿科疾病上。然而，与同为后起之秀的生物制剂相比，这些b/tsDMARDs疗效究竟如何？
基于此背景，北欧的学者们通过五个北欧生物制剂注册中心的数据探究了b/tsDMARDs在银屑病关节炎（PsA）中的摄取和有效性[3]。
该研究纳入了2012-2020年在五个北欧风湿病登记库中开始进行b/tsDMARD治疗的PsA患者，共有5659个阿达木单抗疗程（56%为生物制剂初治治疗）和4767个较新的b/tsDMARD疗程（21%为生物制剂初治治疗）。
通过调整回归模型，按疗程分层（第一、第二、第三和第四或更多），根据28个关节评估结果在银屑病关节炎活动指数上达到LDA的比例，来比较新型b/tsDMARDs（阿巴西普/阿普斯特/ixekizumab/secukinumab/tofacitinib/ustekinumab）与阿达木单抗的一年保留率和6个月内的有效性。
结果显示，阿达木单抗更常用作第一疗程，较新的b/tsDMARDs更常用于有生物治疗经验的患者，用作第二/第三b/tsDMARD，阿达木单抗（比率65%，比例59%）与阿巴西普（45%，37%）、阿普斯特（43%，35%）、ixekizumab（仅LDA，40%）和ustekinumab（仅LDA，40%）相比，保留率及达到LDA的比例显著更好，但与其他b/tsDMARD没有显著差异。
研究发现，新型b/tsDMARDs的受众主要为使用过生物制剂的患者，且达到LDA的比例并不优越。相对于阿达木单抗的卓越疗效，在临床工作中，新型b/tsDMARDs在PsA究竟该如何使用、作为几线治疗值得临床工作者深入思考。
★专家点评
Q1.请问您如何看待新型生物或靶向合成改善病情抗风湿药物（b/tsDMARDs）与阿达木单抗相比达到LDA的比例并不优越这一结果？
吕良敬教授
在PsA治疗中，新型靶向合成药物的定位还不明确。然而，需要注意的是，该研究并没有对各种b/tsDMARDs的治疗有效性进行头对头的直接比较，并且只关注了保留率和达到低疾病活动（LDA）的比例，这些结果并不意味着新型靶向合成药物没有其他方面的优势，比如达标时间、持续缓解率等等。
此外，新型靶向合成药物也为经传统、或生物靶向药治疗无效或不能耐受的患者提供了新的治疗手段。
总之，对于这类新型的合成靶向药，我们需要进一步的头对头的研究来确定这类药物在PsA治疗中的地位。
系统性硬化症（SSc）的靶向药——Ziritaxestat闪亮登场
作为以纤维化、免疫功能障碍和血管病变为主要特征的自身免疫性疾病，SSc至今仍没有靶向疾病整体的特异性治疗方法。
Ziritaxestat是一种选择性的自体细胞分裂素抑制剂，已被试验用于特发性肺纤维化（IPF）和SSc的治疗。今年2月14日，Arthritis & Rheumatology杂志发表一项为期24周的IIa期随机对照试验（NOVESA）研究结果，该研究评估了Ziritaxestat在早期弥漫性皮肤SSc （dcSSc）患者中的有效性、安全性和耐受性。[2]
研究将患有dcSSc的成年患者随机分配到Ziritaxstat（600mg/d）（n=21）或安慰剂组（n=12）。主要疗效终点是第24周改良Rodnan皮肤评分（mRSS）与基线的变化；次要终点评估安全性和耐受性；其他终点包括皮肤和血液生物标志物的评估。
在第24周，与安慰剂组相比，Ziritaxstat组的mRSS显著降低（-8.9 vs -6.0，P=0.0411）。Ziritaxesta的耐受性良好，最常见的不良事件是头痛和腹泻。
此外，对患者血液和皮肤中生物标志物进行监测分析，发现Ziritaxestat可显著减少纤维化。看来，Ziritaxestat有望为dcSSc患者带来福音。
★专家点评
Q1.该研究显示ziritaxestat在SSc的mRSS方面取得了统计学上的显著改善，且耐受性良好，这是不是意味着未来对于早期弥漫性皮肤SSc患者的早期干预治疗需求将获得进一步满足？
吕良敬教授
ziritaxestat是一种选择性自分泌运动因子（autotaxin, 想要申请排名靠前的院校的话(TOP50)，GRE320分以上算是一个门槛，即使不打算冲刺名校，GRE也要保持有310分的水平。2023申请季已经进行了一半的时间，有些同学offer满满，也有些同学还在为申请哪个学校而纠结。为此，小编也对英国研究生申请的一些新变化做了阶段性的汇总，希望今天的分享可以助大家的申请一臂之力。申请要求新变化随着申请量的激增，一些英国学校也提高了对申请人的录取要求。ATX）抑制剂，ATX是组织纤维化和促炎相关的溶血磷脂酸酶（LPA）的主要酶。
根据NOVESA研究的结果，Ziritaxestat在早期弥漫性皮肤SSc患者中取得了mRSS的显著改善，并且耐受性良好。
这些结果表明，Ziritaxestat可能成为未来早期干预治疗的一种选择。然而，需要进一步的研究来确定其长期疗效和安全性，以及对SSc患者常见并发症如间质性肺病、肺高压等的疗效。
此外，治疗方案应该是个体化的，并且需要考虑患者的具体情况和需求。
专家简介
吕良敬教授
上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科主任医师，博士生导师
现任临床医学院副院长，上海风湿病研究所副所长，科副主任
国家重点研发计划风湿病精准医疗首席科学家
中国医师协会风湿病分会常委
上海医师协会风湿病分会副会长
上海医学会妊娠免疫分会副主任委员
上海市风湿病学会委员
上海罕见病学会委员
Asian Lupus Nephritis Network（ALNN）成员
亚太医学生物免疫学会风湿免疫分会副主委
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参考文献
我在四方手绘寒假班进行了学习，对我前期快题学习打好了坚实的基础。在练习过程中，下不了笔或者下笔之后感到非常不满意是我常常陷入的状态，因为这个我也浪费过很多时间。关于这个问题我觉得有两个解决办法，一是寻找好看的插画、海报多进行临摹，二是注重积累，在平时看手机的时候，多关注几个设计博主、公众号或者视频自媒体，休息的时候刷到好看的图片，觉得可以用马克笔表达出来的，就收藏下来，归类整理，下一次下笔的时候就可以直接从自己整理的图片里找几个参考参考。[1] Zhang L, Li J, Yin H, et al. Efficacy and safety of tofacitinib in patients with polymyalgia rheumatica: a phase 2 study[J]. Ann Rheum Dis, 2023.DOI:10.1136/ard-2022-223562.
[2] Khanna D, Denton C P, Furst D E, et al. A 24-Week, Phase IIa, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study of Ziritaxestat in Early Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis (NOVESA)[J]. Arthritis Rheumatol, 2023.DOI:10.1002/art.42477.
[3] Glintborg B, Di Giuseppe D, Wallman J K, et al. Uptake and effectiveness of newer biologic and targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs in psoriatic arthritis: results from five Nordic biologics registries[J]. Ann Rheum Dis, 2023.DOI:10.1136/ard-2022-223650.
本文首发：医学界风湿免疫频道
责任编辑：卡带
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原标题：《重磅来袭！这3个临床试验大咖带您抢先看》及时报告不适症状。考试过程中，核酸结果阴性考生如出现发热、干咳、乏力、鼻塞、流涕、咽痛、嗅觉味觉减退、结膜炎、肌痛和腹泻等不适症状，应立即向考点工作人员报告，听从工作人员的安排。（三）严防作弊。遵纪守法光荣，违纪舞弊可耻。严禁任何考生携带手机进入考场。兜售、买卖考试作弊器材、试题或答案、代替考试等都属于违法犯罪行为，请广大考生诚信考试，维护国家教育考试公平公正。
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